O dia 21/03 foi escolhido porque a Síndrome de Down é uma alteração genética do cromossomo 21 que, em algumas pessoas, ao invés de ser formado por um par de cromossomos, tem um cromossomo extra (trissomia).

Oficialmente, a data foi estabelecida em 2006 e tem como objetivo dar visibilidade ao tema, divulgando informações que ajudem a combater o preconceito. Em 2012, foi reconhecida pela Organização das Nações Unidas (ONU) e em 2022 foi sancionada a Lei 14.306/2021, que oficializa o dia no Brasil.  

A Síndrome de Down foi descoberta em 1862, pelo médico britânico John Langdon Down, que descreveu a doença pela primeira vez. A causa genética do distúrbio foi descoberta pelo professor francês Jérôme Lejeune, em 1958.